探索骨關(guān)節(jié)結(jié)核的藥物治療及其進(jìn)展
摘要：骨關(guān)節(jié)結(jié)核（osteoarticular tuberculosis）是一種特異性慢性炎性病變，絕大多數(shù)是繼發(fā)結(jié)核。結(jié)核桿菌通過血行或淋巴系統(tǒng)傳播至骨關(guān)節(jié)，該病好發(fā)于血供豐富和負(fù)重大的骨質(zhì)或活動較多的關(guān)節(jié)滑膜，常發(fā)病于體質(zhì)虛弱及免疫低下者，其中脊柱結(jié)核發(fā)病率最高，其次為關(guān)節(jié)結(jié)核［1］。目前骨關(guān)節(jié)結(jié)核治療是包括抗結(jié)核藥物化療、營養(yǎng)支持、局部制動、局部注射、病灶清除術(shù)等的綜合治療方法，但是抗結(jié)核藥物始終是骨關(guān)節(jié)結(jié)核最基本的治療手段和中心環(huán)節(jié)［2］。現(xiàn)回顧近年來骨關(guān)節(jié)結(jié)核藥物治療及其進(jìn)展的相關(guān)文獻(xiàn)，并做一簡要綜述。
關(guān)鍵詞: 骨關(guān)節(jié)結(jié)核 藥物治療及其進(jìn)展
1 抗結(jié)核藥物的應(yīng)用原則
1978年柳州全國結(jié)核病會議根據(jù)化療的進(jìn)展，確定了“早期、規(guī)律、全程、適量、聯(lián)用”的原則。骨關(guān)節(jié)結(jié)核的化療同樣遵循這一原則［3］：（1）早期——要求早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。一旦確診，不論初期或復(fù)治病人，要及早抓緊治療。（2）規(guī)律——按規(guī)定的方案在規(guī)定的時間內(nèi)，堅持規(guī)律用藥是化療成功的關(guān)鍵。要遵守化療方案中規(guī)定的藥物劑量、給藥途徑及用藥時間與間隔，避免遺漏或中斷用藥。（3）全程——保證完成方案所規(guī)定的療程是確保療效的前提。不得提早停止治療，否則會增加治療的失敗率和復(fù)發(fā)率。（4）適量——指每種抗結(jié)核藥物發(fā)揮最佳效果，又不發(fā)生或少發(fā)生不良反應(yīng)的劑量。劑量過小，不能抑制結(jié)核桿菌的繁殖，易產(chǎn)生耐藥性，影響療效；劑量過大則易產(chǎn)生不良反應(yīng)。（5）聯(lián)用——聯(lián)合用藥是化療的主要原則。采用2種或2種以上藥物同時應(yīng)用，可增加藥物的協(xié)同作用，以增強(qiáng)療效，并可減少繼發(fā)性耐藥菌的發(fā)生。Ariel PM等［4］報道聯(lián)合用藥出現(xiàn)耐藥幾率將由單用一種抗結(jié)核藥物的13%降至1%～2%。朱莉貞［5］強(qiáng)調(diào)正確服用抗結(jié)核藥物是確保化療效果的重要環(huán)節(jié)，抗結(jié)核藥物的正確用法是一日量一次空腹頓服。
2 骨關(guān)節(jié)結(jié)核化療方案
目前骨關(guān)節(jié)結(jié)核化療方案按療程長短可以分為標(biāo)準(zhǔn)化療、短程化療及超短程化療等，但是關(guān)于其療程長短尚沒有統(tǒng)一的界定。在臨床上無論采用何種化療方案，治療中都需要嚴(yán)密監(jiān)視藥物的毒副作用，并及時處理。
2.1 標(biāo)準(zhǔn)治療方案［2］
抗結(jié)核藥物問世后，經(jīng)過多年臨床應(yīng)用及療效觀察研究，逐漸形成了骨關(guān)節(jié)結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)化療方案（standard chemotherapy，SC）。即異煙肼（INH，H）300 mg＋利福平（RFP，R）450 mg＋乙胺丁醇（EMB，E）750 mg＋鏈霉素（SM，S）750 mg聯(lián)合應(yīng)用，強(qiáng)化治療3個月后停用SM；繼續(xù)用INH＋RFP＋EMB 9～15個月（3SHRE/9～15HRE），總療程12～18個月。標(biāo)準(zhǔn)治療方案主要應(yīng)用于以下情況：（1）對INH、RFP等一線藥物敏感；（2）部分復(fù)發(fā)、不愈、復(fù)治和手術(shù)失敗的病例；（3）因病變廣泛，死骨、竇道無法徹底清除的病例。
2.2 短程化療方案［6，7］
近年來，隨著新的殺菌和抑菌類抗結(jié)核藥物的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用，出現(xiàn)了使骨關(guān)節(jié)結(jié)核的化療療程縮短至8～12月的短程化療方案（short course chemotherapy，SCC），其整個治療過程分為強(qiáng)化期和鞏固期，強(qiáng)化期為療程的前2～3個月，建議用3～4種藥物，鞏固期為療程的后4～6個月，建議用2～3種藥物。推薦的化療方案為2HRZ/6HR，而在原發(fā)耐藥率較高的地區(qū)推薦采用2HRZS/6HR（Z為吡嗪酰胺）。
2.3 超短程化療方案
最近有作者報道有總療程6個月以下的超短程化療（ultrashort course chemotherapy，UCC）。Zulia Wang等［8］報道了1998～2003年76例脊柱結(jié)核，均行化療聯(lián)合病椎部分切除并植骨內(nèi)固定，其化療方案包括超短程化療、短程化療和標(biāo)準(zhǔn)化療：28例采用超短程化療方案為2SHRZ/2.5H2R2Z2；23例采用短程化療，方案為3SHRZ/5H2R2Z2；25例為標(biāo)準(zhǔn)化療，方案為3SHRZ/9H2R2Z2（H2R2Z2表示H、R、Z每周2次用藥，劑量同前，前面數(shù)字為使用月份數(shù)）。三組病人平均隨訪42.3月、46.5月和55.4月，三組化療療效無明顯差異，無一例復(fù)發(fā)，但出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)超短程化療中5例（18%），短程化療15例（65%），標(biāo)準(zhǔn)化療19例（76%）。超短程化療雖然有較低的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，但是應(yīng)該持謹(jǐn)慎態(tài)度，否則將會導(dǎo)致病灶復(fù)發(fā)及耐藥菌株的產(chǎn)生，須嚴(yán)格把握指征和密切隨訪有無復(fù)發(fā)征象等。
2.4 耐多藥骨關(guān)節(jié)結(jié)核的治療
耐多藥骨關(guān)節(jié)結(jié)核（Multidrug?resistant osteoarticular tuberculosis，MDR?OTB）指至少對異煙肼和利福平耐藥的結(jié)核。WHO估計2005 年全球發(fā)生耐多藥結(jié)核45 000例，更嚴(yán)重的是其在一些國家成流行趨勢［9］。A. Umubyeyi［10］報道了盧旺達(dá)69例耐多藥結(jié)核對二線抗結(jié)核藥物的耐藥率，氧氟沙星為4.3%，克拉霉素、卡拉霉素、對氨基水楊酸等為1.4%。耐藥骨關(guān)節(jié)結(jié)核尚無統(tǒng)一固定的化療方案，應(yīng)充分考慮患者的特殊性，制定個體化的化療方案。治療上可借鑒耐藥肺結(jié)核的治療經(jīng)驗，同時兼顧骨關(guān)節(jié)結(jié)核的病變特點。Ariel PM等［4］建議：（1）一線用藥時間達(dá)到或超過4～5個月而仍未控制病情者，應(yīng)從二線抗結(jié)核藥物或其它有抗結(jié)核作用的抗生素中選擇用藥；（2）仍然堅持聯(lián)合用藥的原則，至少包括3種敏感藥或未曾使用過的藥物，強(qiáng)化期最好由5種以上藥物組成，鞏固期至少有3種藥物；（3）強(qiáng)化期需延長到4～6個月，療程延長到18個月以上；（4）此外對可疑耐藥者，術(shù)前或術(shù)中取標(biāo)本進(jìn)行結(jié)核桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗，有條件者可做耐藥基因檢測，以便調(diào)整化療方案。
3 抗骨關(guān)節(jié)結(jié)核藥物的研制進(jìn)展
近年來骨關(guān)節(jié)結(jié)核發(fā)病率呈急劇上升趨勢，尤其是耐多藥結(jié)核及結(jié)核桿菌與艾滋病毒雙重感染病例的增多，給骨關(guān)節(jié)結(jié)核的控制增加了難度，耐藥菌株使得多種抗結(jié)核藥物變得無效，而目前可供選擇的高效抗結(jié)核新藥又較少，因此，研究和開發(fā)抗骨關(guān)節(jié)結(jié)核新藥和新劑型對預(yù)防耐藥菌株的產(chǎn)生和治療耐藥結(jié)核都有極為重要的意義［10］。
3.1 目前在臨床上研究開發(fā)應(yīng)用的幾類新型抗骨關(guān)節(jié)結(jié)核藥物
3.1.1 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素
近年來發(fā)現(xiàn)，許多難治性骨關(guān)節(jié)結(jié)核系感染細(xì)胞壁缺損的L型結(jié)核菌所致［11］。異煙肼等藥物主要作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁，故不易奏效。此時如應(yīng)用抑制細(xì)菌蛋白合成
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